Сальварсан — история 605 неудач

Доброго дня, дорогие мои. Меня банят, меня пинают и хвалят. Любят и ненавидят. Всё дело в том, что я люблю историю совершенно особенно и совершенно особенно люблю историю медицины. Ведь это один из самых ярких путей, пройденных человечеством, способный проиллюстрировать не только наши победы и наши поражения, наши ошибки и наши успехи, но и сам образ мысли, чувства людей, живших столетия назад. Мы будто бы с точностью хирургического скальпеля приближаемся к самим их сердцам, прикасаемся к самому чуткому и важному, заглядываем внутрь безжизненных фотографий и картин, и видим там нас самих…

Сегодня у SV особенная история. История целой эпохи, болезни, мучившей нас тысячелетия и достигшей своего апогея в начале 20-го века, история величайшего противостояния, упорства, настойчивости зарождающейся науки и неизлечимой болезни в момент ее полного господства. Сегодня я расскажу вам о создании лекарства из яда, первой химиотерапии и 605 ошибках, совершенных прежде, чем его изобрести. Итак, садитесь поудобнее, перед вами история Сальварсана.

Проклятие древних

По поводу вопросов существования сифилиса мировые историки спорят на протяжении всей мировой истории. Обычно, сифилидология в отношении древности базируется на мифах, эпиграммах, сочинениях и трудах античных врачей. Трактовки этих древних мифов, переписанных десятки раз, размыты и неточны настолько, насколько это вообще возможно. Но, вероятней всего, даже опираясь на мифы, сифилис был в Китае, Индии и других странах Востока. Например, в китайском сборнике стихотворений и песен Ши цзин мы увидим описание растения, которое лечит “болезни, делающие половой акт опасным”.

И, например, в 200 г. до н.э. Хан Ин, собравший одну из версий Ши цзин, писал, что в этих полных трагизма строках речь идет о жалости к женщине, чей муж страдает срамной болезнью, и древнем китайском лекарстве, которое может дать ей надежду… Мы можем взглянуть на Месопотамию. В 1854 году в развалинах древней Ниневии был найден эпос о Гильгамеше из библиотеки царя Ашшурбанипала. Некоторые историки трактуют его весьма своеобразно. Гильгамеш (Izdubar (Nimrod)) отказался от предложения дочери бога Anu - Istar (Иштар) быть его женою и умертвил посланного ее отцом небесного быка. А его друг Eabani (Enkidu) бросил ей в лицо в качестве отказа не то бедро, не то половые органы животного. За что им послали болезнь, от которой он умер через 12 дней. А Izdubar выздоровел благодаря тому, что за него заступился ранее отошедший к богам дальний родственник Sit.

Болезнь этих юношей проявилась в первичном поражении половых частей и одновременном наступлении тяжелой формы сыпи и язв, что в принципе можно за гениталии подтянуть к симптомам сифилиса. С такой же симптоматикой в египетских папирусах Эберса описывается заболевание ухеду. Вообще, естественно, что мифы и легенды о поражении половых органов в наказание или по стечению случая есть у самых разных народов. Например, в Древней Греции есть эпос о наказании афинян болезнью половых органов за отсутствие у них должного уважения к культовому изображению фаллоса божественного Диониса, часто такие поражения греки называют “сирийской язвой”.

Три вида кошмаров

Но если вынуть вилы из воды мифологии и обратиться к науке, то настоящая проблема оторванных гениталий и греческих фаллосов состоит в многогранности сифилиса и спирохет. Если классический и общеизвестный сифилис вызывает бледная трепонема - Treponema pallidum, то ретроспективный анализ останков раскрывает более широкую картину присутствия самых разных патогенов с похожими свойствами. Например, анализ некоторых фрагментов коллекции Хаммана-Тодда (Музей естественной истории Кливленда, Огайо) предоставил возможность охарактеризовать скелетные проявления сифилиса и поднял вопросы наличия его трех жутковатых побратимов: арабский сифилис или беджель или зухрия (treponema pallidum endemicum), фрамбезии (t.p. pertenue) и пинты (t. carateum). Из этой троицы только пинта ограничивается кожей. Беджель начинается с бляшек на слизистой губ и щек и развивается до гуморальных поражений носа и мягкого неба, доходя до костей. Фрамбезия - папулы, переходящие в язвы, разрастается в поражения подмышек, кожных складок, гиперкератозов, периоститов (поражение надкостной ткани), пинта - просто множественные белесые плоские папулы на всем теле и на костных выступах.

Все три радостно передаются пациентами при тесном контакте, морфологически не отличимы от сифилиса и характеризуются первичным поражением кожи и слизистых, вторичными поражениями, латентными периодами и поздними деструктивными процессами. Поэтому чисто физически предположить, кто и зачем кидал гениталии в лицо Иштар, и какой вид спирохет это означает, дело трудное. К радости ученых, большинство из описанных патогенов оставляют худо-бедные следы на останках.

Опираясь на такие свидетельства, сторонники присутствия сифилиса в глубокой древности считают, что он был широко распространен как в Старом, так и в Новом Свете, практически всегда, также как и другие трепонемные заболевания. Согласно этой гипотезе, пинта произошла в афро-азиатской зоне около 15 000 г. до н.э., распространившись к нам от животного резервуара. Фрамбезия выделилась как следствие мутации в пинте около 10 000 до н.э. и распространилась по всему миру, за исключением американского континента, который был к этому времени уже изолирован. Эндемический сифилис возник из фрамбезии в результате изменений климата (посуше стало) около 7000 г. до н.э. И, наконец, около 3000 г. до н.э. появился сифилис, передаваемый половым путем, выделившись из эндемического сифилиса в Юго-Западной Азии из-за более низких температур послеледниковой эпохи, и уже оттуда распространился в Европу и остальной мир.

Первоначально он проявлялся как легкое заболевание, но постепенно пережил пару мутаций, прокачал способности и стал острым, выросла вирулентность. И с конца 15-го века мы заполучили его в окончательной форме - гигантской проблемы, растущей вместе с ростом населения планеты. Ну и путешественники, охочие до голых туземных прелестей усугубляли венерическую картину…

Так или иначе, в XVI-XIX веках сифилис постепенно стал одной из самых серьезных проблем общественного здравоохранения в отношении не только его распространенности, тяжелых симптомов и длительной инвалидности, но и моральных аспектов. Беджель средневековыми лекарями вероятней всего принимался за проказу. А о сифилисе кроме симптомов было известно только то, что он передается половым путем и от матери к ребенку. Связь с сексом, особенно с сексуальной распущенностью и проституцией, в набожном средневековом обществе быстро сделала его объектом страха и отвращения, сама болезнь была одним большим табу. Во многом этому способствовали и сами симптомы. Обычно, при заболевании сифилисом больной может рассчитывать на 10-20 лет жизни.

Игра на вымирание

Смерть наступает на самых поздних стадиях, когда например заболевание переходит в фазу нейросифилиса. Само заражение организма спирохетами больше похоже на игру с занятием стульев. Третий лишний, вроде так. Иммунный ответ ограничивает распространение патогена, но убить его не может. Поэтому возникают первые шанкры (шарикообразные язвы), первичный сифилис, играет музыка, вы и ваш иммунитет носитесь вокруг табуреток. Но вот вы заболели, сломали ногу или ещё как-то отвлекли вашу иммунную систему, спирохеты без контроля распространяются - вторичный сифилис и язвы по всему телу. Опять музыка, но веселье уже не то, ведь сыпь покрывает всё тело. Ещё одна ошибка - и у вас третичный сифилис. Появляются гуммы - огромные опухолевые образования, лицо гротескно искажается, походка уже не та, да и музыка всё печальней. Обычно заканчивается тем, что одна из гумм формируется внутри и на чем-то слишком важном: на сердце, например. Или начинается дегенерация задних корешков и ганглия спинного мозга - спинная сухотка, которая проводит хромой походкой больного от невралгий до паралича. В любом случае, без лечения, последний стул будет за спирохетами…

Сегодня, если вы откроете какую-нибудь энциклопедию или учебник, на букву "сальварсан", вы скорее всего увидите пару тощих абзацев, где будет что-то вроде: «Арсфенамин, впервые синтезированный в лаборатории Пола Эрлиха, ученого из польской Силезии (городок Стшелец, возле Вроцлава) - соединение мышьяка. Лечило, дескать, оно сифилис». Не то чтобы это было неправдой или вымыслом, просто эта невероятно сжатая скупая формулировка ни на хвост лабораторной мыши не приближает нас к реальной истории, которая гораздо богаче и интересней.

Дойтчланд убер алес

Пол Эрлих родился в Силезии, что ныне Польша, в 1854 году. Но Силезия в 1742 году, королем Фридрихом Великим была уверенным пинком военного сапога введена в состав Пруссии. А спустя 100 лет была коренной частью Германской империи и немецкой нации. И говорить, что лаборатория была лично Эрлиха или что он был поляк - это значит зажмуриться при взгляде на великую Германскую Империю, вторую экономику мира и первую Европы, государство всеобщего благосостояния, с городами-заводами Круппа. Немецкая медицина с её школами и университетами, лабораториями и кафедрами до сих пор одна из лучших в мире.

Чтобы понять или хотя бы на секунду представить идеологическую подоплеку, вспомните, как в 1914 году Германия с ликованием и эйфорией вступала в войну, искренне веря, что после столетий успеха, роста экономики, процветания и научных открытий они победным маршем пройдут по всей Европе, и никто больше никогда не будет сомневаться в их праве быть единым народом, первым во всем. Вступив в 19-ый век в составе 38 государств с феодальным строем, крепостным правом, средневековым законодательством и технической отсталостью, они за 100 лет действительно стали первыми, победив Данию, Францию и Австрию, объединившись как единое целое, заложив всё немецкое, всё общее, начав работать над единым государством. И это был колоссальный успех, которому сопутствовали маленькие успехи и успехуелинки в том числе, и в медицине. Колоссальный социальный подъем, сравнимый разве что с образованием СССР, люди отдавали себя без остатка своей работе и своему государству…

Вы можете вопить на меня, брызгая слюной в монитор: "SV, где, черт подери, инъекции мышьяка в грудных детей и зеленая мазь для втирания в больные жухлые генитальки? Почему вместо этого мы читаем историю объединения Германии и древнекитайскую поэзию?" На что я вам резонно отвечу, когда начальник прусского штаба и будущий генерал от инфантерии Блюменталь смотрел в бинокль на Эйфелеву башню, разрабатывая план осады Парижа, не только закладывался фундамент следующих мировых войн, но и происходило множество других важных, пусть и неприметных, событий. Например, в этот самый исторический миг увлеченный прусский доктор Герман Генрих Роберт Кох работал полевым хирургом, врачуя без устали раненых немцев. Тратя усилия на бесконечные ампутации и раневую хирургию, он постепенно понимал, что такие болезни как тиф и дизентерия могут быть куда опаснее артиллерийских контузий и оторванных конечностей, а сифилис и туберкулез были до войны и останутся и после нее…

Вернувшись с войны в 1872 году, Роберт попросил разрешения продолжить врачебную деятельность и получил интересное назначение в небольшой (польский) город с загадошным названием Вольштын, на 200 км севернее Стшельца и Вроцлава. В должности "медика на все руки" он должен был писать отчеты, заниматься судебными делами и криминалистикой, был ответственным за городскую больницу, где работал государственным врачом общей практики. Помимо этого, Роберт открыл свою частную практику, а маленькая комнатка позади приемного кабинета станет служить ему мини-лабораторией, где творились удивительные по тем временам вещи.

Всемогущий Кох

Например, Кох исследовал сибирскую язву, вспышки которой терроризировали буренок на альпийских лугах и polskie wzgórza. Для своих микроскопических исследований он разработал технику подвесной капли, в которой микробы культивируются в капле на нижней стороне предметного стекла. В качестве питательной жидкости он использовал водянистое содержимое бычьих глаз. Он смог обнаружить бактерии в крови зараженных животных и наблюдать, как они образуют споры и как эти споры превращаются обратно в бактерии. До него считали, что вообще все бактерии как-то там между собой мутируют и меняют формы и характеристики в зависимости от условий. Микромир Рандома. А он доказал, что речь идет всегда про разные виды или про одни и те же, но они модернизируются согласно ясно-понятным законам. Он даже научился окрашивать эти споры, продолжив идеи Карла Вейгерта (доктор, ветеран той же войны, что и Кох). Десятки морских свинок, кроликов и даже обезьян гибли смертью храбрых за стеной приемного покоя с чихающими пациентами. В результате опытов Кох доказал, что споры сибирской язвы остаются заразными спустя даже 4 года после гибели животных. Оставление трупов в поле или халтурное захоронение (слегка присыпанная туша) ведет к заражению по кругу. Споры сибирской язвы снова попадают в траву, и животинки снова заболевают. Он долго изучал раневые инфекции, пытаясь выделить отдельные патогены и наладить борьбу с ними. Эксперименты по культивации, окрашиванию, наблюдению и разведению ложились длинными витиеватыми строками в Berichte (отчеты) и отправлялись в столицу. Продуктивность и трудоголизм этого человека у меня лично вызывают неподдельное удивление.

В 1876 году когда Кох представлял свои выводы по жизненному циклу сибирской язвы на лекции, вероятно, его впервые посетил Поль Эрлих. Встреча была мимолетной, ученые работали по одну сторону научных баррикад, но пока в сильно разных сферах. Эрлих был увлечен скорее химией, чем микробиологией. Блестящее образование: гимназия, медицинская школа Берлина, пример его старшего двоюродного брата химика Карла Вайгерта (первый, кто придумал окрашивать бактерии) привели Эрлиха в экспериментальную клиническую медицину. Под руководством Теодора Фрериха он стал специализироваться на гистологии и цветовой химии (окрашивание). Здесь жизненные пути Эрлиха и Коха на время расходятся.

Дело в том, что видного усатого пруссака ученого Коха не сразу, но приметили в столице и пригласили к себе. В 1880-ом при содействии Генриха Штрука, Кох попадает в Медицинский исследовательский центр при Императорском департаменте здравоохранения. Здесь он нанимает себе ассистентов (Лоффлер, Гаффка, Хюппе и Проскауэр) и начинается жара опытов. Во- первых, Кох настаивает на том, что медицина должна быть на острие мирового прогресса. По счастью, Германия, как вы уже знаете, была в тот момент способна это предоставить всем желающим. Например, впервые появляются иммерсионные масляные линзы (между стекляшкой и объективом, стекляшкой и фонариком находится по капле масла) в микроскопии, образцы начинают выращивать не на дольках картофана и не в мясном бульоне, а на желатине и агар-агар (идею подали ассистент Вальтер и его жена Фанни Гессе). Всё это перешло в прозрачные стеклянные чаши (идея еще одного ассистента Рихарда Петри). На момент введения в лаборатории Коха все эти средства и идеи являются ультрапередовыми и суперноваторскими.

За это время Эрлих получил докторскую степень, написал диссертацию “Вклад в теорию и практику гистологического окрашивания”, нашел тучные клетки (вид белых клеток крови), научился использовать щелочные и кислотные красители, с их помощью создал нейтральные и дифференцировал лимфоциты среди лейкоцитов, в общем, активно изучал кровь. Спросите меня: "На черта это нам нужно?" Ну же! Спросите?!

50 оттенков крови

Все дело в том, что когда сейчас вы приходите к тете терапевту за больничным, а она дает вам направление на анализ крови, чтобы вы потом протянули свою дрожащую руку под тяжелый от трудовых будней взгляд сотрудника лаборатории, она имеет ввиду, что лучше протянуть руку, а не ноги. А ваша алая жижа отправится в небольшое путешествие во славу науки и вашего здоровья.

Ее центрифугируют, чтобы посмотреть на осевших эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, собственно посмотреть на скорость оседания (СОЭ), гемоглобин. Ещё жижку немножко размажут и на мазок нанесут щелочь (азур 2) и кисляшку (эозин). Щелочные части окрасятся кислым красителем, кислые — щелочным. Это как настроить резкость и цвет. Сначала вы добавляете один оттенок, затем второй. И вдруг, прозрачный мир становится уверенно трехцветным. Все это чудо гистологии делает возможным разглядеть не только все виды лейкоцитов, но и спирохет, и плазмодиев, и всё что вы там из отпуска притащили. Называется "Окрашивание по Романовскому - Гимза". И вот, отбросив страх перед забором крови, мы с удивлением смотрим на очередное имя Густав Гимза, немецкий доктор, бактериолог, родом из Кендзежин-Козле (угадайте в какой части Польши?).
Метод назван так потому, что доктор Густав взял передовой на тот момент метод окрашивания, разработанный русским врачом Дмитрием Леонидовичем Романовским, улучшил его и ввел в медицинский оборот. Но вот что любопытно, на самом деле, в какую бы область медицины начала 20-го века вы не ткнули своим любопытным пальцем, вы неизменно будете находить три заветные буквы. Так, например, Гимза был учеником и ассистентом Альбрехта Эдуарда Бернхарда Нохта, который до того, как стал главой собственного института тропических болезней, работал ассистентом вместе со своим другом Георгом Гаффкой у… кого бы думали… Роберта Коха… Кох там… Кох сям… Такое ощущение, что он читы на технологии использовал. Многие из его лаборантов и ассистентов становились успешными медиками в трех поколениях… В общем, то, что началось как исследования по окрашиванию Кохом и его лаборантами, в итоге, не без помощи новых команд ученых, выросших в этой среде, ляжет и в основу современной гистологии…

Говоря о вездесущести Коха, я не утрирую. Харизматичный Роберт будто притягивал к себе людей, ученых, докторов, медиков и профессоров. Все вместе они постепенно формировали немецкое медицинское НАСА. Настоящая гонка началась в 1880-х годах. Тогда Кох работал над туберкулезом. Проблема была в самом изучении, в питательных средах туберкулезные бактерии росли слишком медленно, строение мембраны не позволяло их окрашивать и, следовательно, диагностировать и наблюдать. На одной из лекций Роберта о трудностях в окраске бактерий вызывающих туберкулез, оказался Эрлих. Сетование на то, что методы Карла Вейгерта (двоюродного брата Эрлиха) устарели, привели к тому, что на следующий день Эрлих пришел к Коху и презентовал тому свои идеи по усовершенствованию методов окраски. К слову, они тогда базировались на метиленовом синем, синтезированным знаменитым немецким химиком Генрихом Каро. Генрих знать не знал Коха, но он был знаком с Адольфом фон Байером, а это уже совсем другая история.

Как бы то ни было, Роберт Кох и его ассистенты потратили 271 попытку на медленное выращивание первых образцов туберкулеза и его окрашивание. Успех в выведении и окрашивании привели к тому, что теперь можно было узнать бактерию. Кажется мелочь, да? Но на самом деле, на ранних этапах это важнейшие постулаты борьбы с любой болезнью. Узнать методы заражения, выявить патоген. Пресечь распространение. Изучить патоген. Найти средство его убивающее. Но без возможности увидеть и опознать всё рассыпается.

До открытия Коха туберкулезов был с десяток, и все проходили как отдельные болезни, хотя на самом деле были туберкулезными поражениями кожи, костей, кишечника, мочеполовой системы, менингитом. Это камень в огород тех, кто гадает, чем была вызвана английская потливая горячка (да чем угодно!). После открытия Роберт получает немецкий джекпот. Сам император Вильгельм Первый назначает его секретарем Тайного совета. Вызвано это было во многом эйфорией. В те годы каждый 7-ой взрослый немец умирал от туберкулеза. А тут, откуда ни возьмись, прорыв немецких медиков - найден возбудитель опасной болезни, начата работа над лекарством. Публика ликовала. Кох был знаменит. От него ждали лекарства. Это давление… эта эйфория… она могла испортить любое открытие… Так что спустя годы, Роберта никто не обвиняет в том, что он сделал...

Падение Олимпа

Грустная история, но да, и Роберт Кох не был всемогущим. На «Десятом международном медицинском конгрессе» в Берлине в 1890 году прошла конференция. Мероприятие проходило в специально переделанном цирке Ренца. На повестке дня было множество самых разных вопросов, но когда речь дошла до Коха, он неожиданно представил лекарство от туберкулеза. Он назвал его туберкулин, поскольку патентной системы в то время не существовало в принципе, Роберт категорически отказался называть состав. Первая серия публичного прививания состоялась в Грейфсвальде.

Социальной гигиенист (было такое движение, типа “Мойте-перед-руки-зад”) Альфред Гротжан описал приход туберкулина следующим эпичным образом: «Наконец, великий день пришел в Грейфсвальд, в котором Клиника внутренней медицины сегодня провела первые прививки туберкулина. Этот день отмечался, как закладка камня в фундамент или открытие великого памятника. Врачи, медсестры и пациенты, все были одеты в белоснежные халаты, черные костюмы, пришел сам директор клиники в черном сюртуке, они выделяясь стояли перед лавровыми деревьями, как истинные первопроходцы, приветственная речь доктора и громогласные овации для Роберта Коха! »

Кох пытался заработать на своем открытии, хоть он и проводил исследования на государственные деньги, он выдвинул ряд весьма фантастических требований. В частности, Роберт пожелал, чтобы Министерство культуры финансировало институт исключительно для производства туберкулина, и оценил ежегодную прибыль в 4,5 миллиона марок. Чтобы стимулировать выдачу бабла, Кох изо всех сил намекал, что получил предложения и из других стран. Из США, например.

Чем глубже всматриваешься в пыльную колбу истории туберкулина, тем мутнее она кажется. В то время правил тестирования лекарственных средств еще не существовало. По словам Коха, он проверил туберкулин на животных, но позже он не смог воспроизвести опыты на морских свинках, о которых так радостно говорил. Более того, он не сильно беспокоился о том, что у людей была гораздо более сильная реакция на туберкулин, чем у его лабораторных животных, - лихорадка, боли в суставах и тошнота. В качестве первых подопытных он использовал свою любовницу, а затем и свою жену Хедвигу Фрейберг, которой в то время было 16 лет. В своих воспоминаниях она рассказывает, что Кох сказал ей, что она «может заболеть», но «вряд ли умрет». Видимо науку он любил больше чем женщин.

После того, как туберкулин появился на рынке, в профессиональных изданиях и общественных средствах массовой информации все чаще появлялись статьи с сообщениями об успешном лечении, за которыми следовали первые сообщения о смерти. К ним не относились слишком серьезно, поскольку врачи в конце концов давали туберкулин как последнее средство тяжело больным. Но в дело встрял другой знаменитый немец, о котором я уже писал, Рудольф Вирхов. Чудовищно харизматичный, усатый борец с трихинеллами, вызвавший однажды на дуэль на колбасах самого Бисмарка, патологоанатом, гистолог и физиолог, тщательно исследовал трупы больных, вылеченных туберкулином и умерших от туберкулеза без лечения. На примерах он смог доказать, что туберкулин не убивал бактерии, а наоборот, активировал скрытые, вызывая еще больше проблем. В результате этих диспутов Роберт Кох был вынужден раскрыть состав своего секретного лекарства, после чего выяснилось, что он сам точно не знал, что оно содержало. Это был экстракт возбудителей туберкулеза в глицерине, то есть по сути предполагалось что это мертвый возбудитель, но типа законсервированный. Историк медицины Кристоф Градманн реконструировал процесс того, как туберкулин должен был работать согласно теории Коха. Агент не убивал бактерии, но вызывал некроз туберкулезной ткани, в результате чего туберкулезные палочки становились как бы «голодными», и как бы медленно должны были умирать. Но увы, очищенная производная белков Mycobactérium tuberculósis, ни на сколько не приближала больных к исцелению, однако вполне точно показывала наличие иммунного ответа к патогену, что позже легло в основу теста Манту.

В это же самое время Эрлих попал в карьерный кризис, он не видел себя преемником своего учителя Фрериха Карла Герхардта. Более того, он заболел туберкулезом легких, и был фактически вынужден уехать на юга, в Египет, чтобы в тепле попытаться поправить свое здоровье. В Египте по стечению обстоятельств он столкнулся с эпидемией сонной болезни. Про которую я, кстати, тоже писал не менее подробно. Сонную болезнь вызывали крохотные паразиты - трипаносомы. И единственное лекарство, которое появится чуть позже - атоксил, на основе мышьяка, будет, мягко говоря, опасным для здоровья. Так что вместо того, чтобы править здоровье, Эрлих впечатлился эпидемией новой болезни… Ни вам пляжей Хургады, ни Шарм эль Шейха, только пузатые мухи цеце и жуткая жара…

Безработный гений

С 1889 года у него фактически не было ни единой перспективы успешного трудоустройства. Он основал частную практику и плюсом держал небольшую лабораторию в Берлине. В 1890 году он выбил себе назначение внештатным профессором в Университете имени Фридриха Вильгельма. Крутился как мог, но тяжелое заболевание и выбор основной профессии в медицинской химии или химической медицине играли против него. Смежной науки попросту не существовало, и никто не знал, куда его пристроить. Это как быть java программистом в эпоху Аристотеля. Дело полезное, но черт его знает, куда вас деть…

В 1890 году Эрлих принял приглашение Коха возглавить его отделение в городской больнице Моабит. В «туберкулиновом скандале» Эрлих всячески пытался поддержать Коха, и когда всё вскрылось, до последнего пытался подчеркнуть значение туберкулина уже как диагностического агента. Роберт не забудет эту преданность и в 1891 году он приведет Эрлиха в недавно созданный Институт инфекционных болезней. Хотя он не мог предложить ему денежную компенсацию, ни за его болезнь туберкулезом, ни за попытку его поддержать, он предоставил ему штатную должность и полный доступ к персоналу лаборатории, пациентам, химикатам и лабораторным животным, в рамках института и проводимых в нем экспериментов, за что Эрлих всегда был ему благодарен.

Итак в в 1891 году Роберт Кох привел Эрлиха в свой Институт инфекционных болезней (ИИБ), где он занимался по большей части иммунологическими вопросами. Для новых областей работы, которыми занимался Эрлих в 1896 году, в рамках ИИБ организуют отдельный Институт исследований и тестирования сывороток в Штеглице, директором назначают Эрлиха. В том же году ему также дают должность в «Тайном медицинском совете».

Судьба Коха в это время складывается не так удачно. Он попросил у прусского министра культуры выходной и отправился в Египет, что было истолковано широкой общественностью как попытка сбежать от немецкой прессы. На самом деле это Эрлих рассказал ему про египетские беды и тонкости путешествий в качестве эпидемиолога.

Туберкулиновый скандал в целом был воспринят медицинским сообществом как предупреждение, как, мать его, знак, что не надо так делать при тестировании лекарств. Что каждый результат должен быть проверен много и много раз... И, казалось бы, невероятный провал Роберта Коха, должен был опорочить, очернить и свести на нет его работу, труды и заслуги его команды и ассистентов. Но эффект был обратным. Они просто все сделали выводы. Внедрению Эмилем фон Берингом его антитоксина против дифтерии в 1893 году предшествовало длительное клиническое тестирование, сыворотка вводилась в практическое использование медленно, каждый случай применения исследовался, записывался и анализировался. Всё это сопровождалось критическим обсуждением среди квалифицированных экспертов. Пол Эрлих, памятуя опыт учителя, проявил не меньшую осторожность в 1909 году, когда представлял первое синтетическое химиотерапевтическое средство против сифилиса… тот самый… Сальварсан.

Трудоустроенный гений

Начиная с 1889 года, Эрлих был безупречен. В первую очередь, он продолжил свои исследования с Метиленовым синим в частном порядке. Работая над красителями, он пришел к идее об их возможном терапевтическом использовании. Ход мысли был таким: плазмодии, возбудители малярии, могли окрашиваться метиленовым синим, так как вещество окрашивало патоген избирательно, то есть весь человек не синел. Эрлих решил, что возможно к этой особенности можно как-то привязаться и усилить эффект. Вроде как окрасить их настолько сильно, что они вообще помрут, синие пресиние. Единичные опыты, с первого взгляда, это подтверждали: у двух пациентов в Муабитской городской больнице лихорадка после введения метиленового синего прекратилась, и плазмодии исчезли из крови.

До переезда Института экспериментальной терапии во Франкфурт Эрлих периодически возвращался к работе над метиленовым синим, но особых успехов не было. Кроме того, опыты с малярией не особо интересовали окружающих. Это была единственная болезнь, от которой уже было надежное лекарство -- хинин. Дела изменились после смерти Георга Шпейера. И если суперспособности Коха были в его интеллекте, то Шпейер был банкиром и покровителем Франкфурта. Но в отличие от современных олигархов и вороватых богатеев, Шпейер делал на благо страны огромное количество самых разных дел - от массового строительства детских садов и фондов благополучия немцев, до финансирования научных проектов напрямую. Его вдова Франциска Шпейер продолжила дело мужа и в 1906 году она пожертвовала миллион марок на создание научно-исследовательского института химиотерапии, выделила под него отдельное здание. Институт предназначался целиком для работы Эрлиха, но в то же время был приписан как центральное здание ( Георг-Шпейер-Хаус ) академии практической медицины на базе Городской больницы (ныне Университетская клиника Франкфурт-на-Майне ). Таким образом, НИИ был не тупо загадочным научным бюро, где исследуют неизвестно что, а совмещал в себе реальную больницу и лаборатории, это давало пациентам доступ к передовым технологиям, а врачам материал для работ и инноваций.

Эрлих немедленно возобновил изыскания. Он искал вещество, которое бы работало так же хорошо, как метиленовый синий, но не имело побочных эффектов. Его образцом для подражания был, эффект хинина против малярии. Нужно было найти химические препараты, которые были бы столь же специфичны для отдельных заболеваний, как, например, сывороточная терапия и столь же эффективны, как хинин. А в идеале, вообще один препарат. Эрлих назвал идею «Therapia sterilisans magna», терапия очистки большими дозами, а само искомое лекарство “волшебной пулей”.

Весёлая радуга

В качестве модели он взял трипаносомоз у морских свинок, и начал испытывать на свинках и трипоносомах различные химические вещества. Вдохновляясь метиловым синим, он начал с красителей, испытав около 100 комбинаций, остановился на Trypanrot (“триждыкрасный”) это производное бензопурпурина, открытого чуть ранее немецким химиком Карлом Дуйсбургом. Трипанрот был эффективен против трипонасом, но назвать это лекарством было нельзя. Вещество плохо растворялось в воде, и даже усовершенствованная формула с сульфоновой кислотой уверенно убивала только Trypanosoma equinum, а это трипоносамоз у лошадок. Так что толку было не много.

Тогда Эрлих обратился к другому цвету… Арсаниловая кислота , также известная как аминофенил-мышьяковая кислота… Почему именно мышьяк, и откуда он вообще взялся?

Соединения мышьяка добывались ранней китайской, греческой и египетской цивилизациями. Сам мышьяк достаточно легко найти в природе, чаще всего он встречается в минералах как арсенопирите (FeAsS), реальгар (AsS) и орпимент(As 2 S 3 ).

Во время бронзового века мышьяк добавляли в бронзу , что делало сплав более твердым (так называемая «мышьяковая бронза»). Естественно, распространенность приводила и к медицинским экспериментам в 5 веке до нашей эры Гиппократ рекомендовал средства на основе мышьяка для лечения некоторых абсцессов. Немного попозже греческий врач Гален рекомендовал аналогичные препараты мышьяка для лечения различных кожных заболеваний, туберкулеза и проказы.

Выделять мышьяк могли и умели и выделять делали (это не опечатка, это сухой химический юмор). Подробные процессы выделения и производства были описаны по всему свету: Джабиром ибн Хайяном до 815 г. н.э., Альберт Магнус (Альберт Великий, 1193–1280), в Китае вообще с ним делали всякое. К моменту наступления средневековья препараты мышьяка были в широком ходу как среди врачей, так и среди отравителей. В викторианскую эпоху веществу искали новые применения и «мышьяк» («белый мышьяк» или триоксид мышьяка) начали смешивать с уксусом и мелом, хавать с чаем и всухую для улучшения цвета лица, втирать в лица и руки, чтобы «улучшить их цвет». Затем заметили, что если при производстве обоев использовать мышьячный краситель, то зелень будет зеленее и всё такое. Так появились парижский зеленый и зеленый Шелли.

Так что, когда Эрлих попробовал Синий и Красный, отчего бы не попробовать известный, пусть и спорный, пусть и ядовитый зеленый?

Во многом, химические изыскания Эрлиха были обусловлены окружением. Это не только лям немецких марок, это и верный друг, ассистент и блестящий химик Альфред Бертхайм и его тесные отношения с профессором Августом Лаубенхаймером, который был связан с фармацевтическим подразделением красок Мейстера, Люциуса и Брюнинга (знаменитые заводы в Хёхсте). Даже выбор дома был не случаен. Георг-Шпейер-Хаус был расположен рядом с заводами по производству красителей. Эксперименты все еще проводились над свинками и трипонасомами. Помятуя провал своего учителя Роберта Коха, Эрлих проводил скрининговые тесты по нескольку раз. Каждое химическое соединение испытывалось на десятках образцов, и даже отрицательный результаты перепроверялись. Частичные успехи показало соединение 418 (арсенофенилглицин), но прежде, чем заявить об успехе, средство было клинически проверено дерматологом Альфредом Нейссером. Соединение 418 подтвердило некоторую активностью при тестировании в Африке против трипаносом, но оно сильно уступало атоксилу, хоть тот и был жутко токсичным и часто приводил к слепоте.

А у вас есть сифилис?

Безрезультативные поиски средства от трипаносомоза и бесконечное равнение на хинин и малярию привели внимание Эрлиха к сифилису. Дело было так.

В 1905 году Фриц Шаудинн и Эрих Хоффманн определили возбудитель сифилиса -- спирохету, которая принадлежит к той же группе организмов, что и трипаносомы. А в начале двадцатого века до появления антибиотиков пациентов с третичным сифилисом пытались лечить малярией. Гениально да? Ну или нет…

Придумал это чудо медицины в 1917 году венский психиатр Юлиус Вагнер-Яурегг. Пациентам с нейросифилисом он вводил малярийные плазмодии Plasmodium vivax . Три или четыре приступа лихорадки с диким жаром за 40 градусов, убивали чувствительные к температуре бактерии сифилиса ( Spirochaeta pallida, также известная как Treponema pallidum ). А от P. vivax затем избавлялись хинином. При таком лечении умирало 15% пациентов, что в любом случае было лучше 100% смертности от нейросифилиса.

Таким образом, кандидат на тесты мышьяком материализовался практически под носом у Эрлиха. Так как патоген был обнаружен, не начать исследования по его уничтожению было глупо. В конце концов, не так много патогенов-то и было известно к тому времени. Начались конвейерные тесты мышьяковых соединений. Диамино дигидроксиарсенобензол (арсфенамин) был обнаружен, синтезирован, изготовлен и придуман в 1907 году Альфредом Бертхаймом и испытан на спирочетах помощниками Эрлиха. Два помощника, которые впервые проверили его, пришли к выводу, что соединение бесполезно. Синтезированное вещество было отложено на полку со своим порядковым номером и забыто на какое-то время. Пока ставший к этому времени уж совсем дотошным Эрлих не попросил своего ассистента Сахасиро Хата проверить эксперименты его коллег ещё раз. Хата не был случайным человеком. Вы не поверите, но он тоже был из команды Коха. Нет, в начале он, конечно, изучал эпидемические заболевания у знаменитого доктора Китасато Шибасабуро в Институте изучения инфекционных болезней в Токио, но потом приехал по программе обмена знаниями в Институт Роберта Коха в Берлине. Откуда Хату сманил Эрлих в его НИИ химиотерапии. Поработав с этими людьми, он вернулся в Японию, где основал Институт Китасато (ныне Университет Китасато ), директором которого он стал.

Во время перепроверки коллег Хата обнаружил, что арсфенамин превосходит все другие испытанные препараты, что вызвало ярость и бурный восторг у Эрлиха одновременно, неадекватные методы и невнимательные сотрудники с одной стороны, и наконец-то открытие с другой…

Арфенамин был известен сначала под номером 606, как 606-й препарат, испытанный в лаборатории, а затем под его торговым названием Сальварсан, когда он поступил в продажу в 1910 году. Но работа над ним не останавливалась долгое время. Эрлих продолжал исследовать соединения и улучшал Сальварсан и дальше, итоговым результатом стал образец №914, Неосальварсан, он имел лучшую растворимость и более низкое содержание мышьяка.

Весной 1909 года Сальварсан впервые был испытан на пациентах. Эрлих все еще был очень осторожен из-за катастрофы, последовавшей за совершенно бессистемными клиническими испытаниеми туберкулина Робертом Кохом. Чтобы избежать фиаско, впервые были организованы масштабные международные клинические исследования целой сетью коллег и соратников Эрлиха: в Учтшпринге (Альт), Магдебурге (Шнайдер), Бонне (Хоффманн), Санкт-Петербурге (Иверсен) и Павии (Асколи). Сам же Эрлих только предоставлял рекомендации по дозировке и отбору пациентов. Положительные результаты в 70% случаев с оговоркой, что применение было осторожным и дозировка сознательно занижалась в целях безопасности, запустили производство и дальнейшие исследования.

К концу 1910 года, более 20 000 доз было введено более, чем 20 000 пациентам, что было неслыханно, ведь это ещё до начала продаж, как было отмечено на первой презентации клинических результатов в Висбадене в 1910 г., это был показатель абсолютного успеха.

Работа, работа, работа…

Сальварсан изготавливали всё те же Hoechst, паковали в контейнеры из нержавеющей стали. Это был мелкий желтый порошок, растворимый в воде, эфире и глицерине, чтобы предотвратить окисление мышьяка до токсичной формы в ампулы закачивался углекислый газ. К ноябрю 1910 года Хёхст выпускал по 12 000–14 000 ампул в день, Были разработаны тесты для оценки степени окисления препарата и проверки его наличия в моче пациентов.

Успех Сальварсана лег в основу современной медицины практически во всем. Это не было волшебной пулей, о которой мечтал Эрлих. Но были и проблемы. Пациенты с поздними стадиями сифилиса иногда не реагировали на лечение. Так же врачи обнаружили, что с этим препаратом трудно обращаться и правильно его вводить. Сальварсан был распространен в порошкообразной форме; врачи должны были растворить его в нескольких кубиках стерилизованной воды, а затем ввести внутривенно, стараясь свести к минимуму воздействие воздуха.

Оказалось, что некоторые из побочных эффектов, приписываемых Сальварсану, связаны с неправильным обращением и приемом препарата, на что Эрлих как-то ляпнул «шаг от лаборатории до постели больного ... чрезвычайно сложен и полон опасностей». Он посвятил себя тому, чтобы помочь врачам стандартизировать обработку и применение препарата. Это привело к тому, что сальварсан сменил неосальварсан, а поставки были в составе готовых наборов для применения.